Приказ Министерства здравоохранения Украины «Об утверждении Порядка контролируемой стимуляции яичников при оплодотворении «ин витро» у женщин с бесплодием»

Про затвердження Порядку контрольованої стимуляції яєчників при заплідненні «ін вітро» у жінок із безпліддям

Відповідно до підпункту 4 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України, затвердженого Указом Президента України від 13 квітня 2011 року № 467, з метою уніфікації вимог до обсягів і якості надання гінекологічної допомоги, лікування безпліддя жінок сучасними методами лікування, зокрема методами допоміжних репродуктивних технологій, НАКАЗУЮ:

1. Затвердити Порядок контрольованої стимуляції яєчників при заплідненні «ін вітро» у жінок із безпліддям, що додається.

2. Міністру охорони здоров'я Автономної Республіки Крим, керівникам структурних підрозділів з питань охорони здоров'я обласних, Київської та Севастопольської міських державних адміністрацій забезпечити виконання цього наказу у підпорядкованих закладах охорони здоров'я та здійснювати контроль за його впровадженням.

3. Департаменту реформ та розвитку медичної допомоги (М. Хобзей) забезпечити подання цього наказу на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України в установленому законодавством порядку.

4. Цей наказ набирає чинності з дня його офіційного опублікування.

5. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра О. Толстанова.

І. Загальні положення

1. Цей Порядок регулює відносини між пацієнтами (жінками) та закладами охорони здоров'я державної та комунальної форми власності, які забезпечують застосування контрольованої стимуляції яєчників (далі - КСЯ) при заплідненні «ін вітро» у жінок з безпліддям.

2. Процедура запліднення «ін вітро» (далі - ЗІВ) або екстракорпорального запліднення може бути проведена із застосуванням КСЯ.

3. Групи препаратів, які можуть використовуватися при проведенні КСЯ: гонадотропіни (менопаузальний гонадотропін людини (далі - лМГ), фолікулостимулюючий гормон (далі - ФСГ), рекомбінантний фолікулостимулюючий гормон (далі - рФСГ), корифолітропін альфа, рекомбінантний лютеїнізуючий гормон (далі - рЛГ), хоріонічний гонадотропін (далі - ХГ), рекомбінантний хоріонічний гонадотропін (далі- рХГ), агоністи гонадотропін-рилізинг гормону (далі - а-ГнРГ), антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону (далі - ант-ГнРГ), селективні модулятори рецепторів естрогенів - кломіфен цитрат). При появі на фармацевтичному ринку України нових груп препаратів вони можуть використовуватися при КСЯ.

4. Призначення та корекція доз препаратів, внесення змін при проведенні КСЯ здійснюються лікарем індивідуально на підставі даних ультразвукового та гормонального моніторингу розвитку фолікулів.

ІІ. Агоністи гонадотропін-рилізинг гормонів при КСЯ

1. ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ можливо застосовувати у комбінації з а-ГнРГ, що вводиться у різні фази менструального циклу з метою оптимізації розвитку фолікулів та попередження передчасного або спонтанного піку лютеїнізуючого гормону (далі - ЛГ). Пригнічення функції гіпофіза, як частина лікування в рамках ЗІВ з використанням а-ГнРГ, разом із стимуляцією препаратами ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ полегшує контроль циклу і призводить до більш високої частоти настання вагітності, ніж при застосуванні тільки гонадотропінів (рівень доказовості А).

2. Залежно від моменту початку призначення а-ГнРГ та тривалості застосування використовують такі клінічні протоколи КСЯ:

3. Можливе застосування а-ГнРГ у формі депо у варіанті щоденних підшкірних ін'єкцій та у формі назального аерозолю. Ефективність клінічних протоколів із застосуванням депонованих форм, щоденних ін'єкцій та назального введення а-ГнРГ не відрізняється щодо кількості та якості отриманих ооцитів, частоти настання вагітності, частоти невиношування вагітності, частоти багатопліддя, частоти синдрому гіперстимуляції яєчників (далі - ГСЯ). Дози а-ГнРГ, що рекомендовано до застосування: депо - 3,75 мг, щоденні ін'єкції 0,1-0,05 мг або назальний аерозоль по 600 мкг/добу.

4. У протоколах, де застосовують депо-форми а-ГнРГ, збільшується загальна кількість ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ і загальна тривалість стимуляції.

ІІІ. Довгий протокол КСЯ з а-ГнРГ, що найчастіше застосовується

1. Перед початком введення а-ГнРГ необхідно провести ультразвукове дослідження (далі - УЗД) для виключення функціональних кіст яєчників та інших протипоказань.

2. У довгому протоколі КСЯ в разі застосування щоденних форм а-ГнРГ введення починають із середини лютеїнової фази менструального циклу (за 6-10 днів до прогнозованої менструації або приблизно через 7 днів після овуляції) та продовжують до дня введення тригерної дози ХГ.

3. Депонована форма а-ГнРГ вводиться одноразово в середині лютеїнової фази менструального циклу (за 6-10 днів до прогнозованої менструації або приблизно через 7 днів після овуляції). Необхідно враховувати, що дія препарату триває близько 28 днів.

4. Після початку менструації (2-4 день циклу) перед призначенням гонадотропінів необхідно повторно провести УЗД для виключення функціональних кіст та фолікулів розміром ≥ 15 мм. У разі необхідності можливо підтверджувати десенситизацію гіпофіза шляхом визначення концентрації естрадіолу (≤ 50 пг/мл). Концентрація прогестерону на 2-4 день менструального циклу ≥ 1,6 нг/мл вважається несприятливою. У випадку недостатньої десенситизації гіпофіза та/або підвищеного рівня прогестерону бажано відкласти початок введення гонадотропінів та провести повторне вимірювання рівнів естрадіолу та прогестерону.

5. З моменту досягнення десенситизації гіпофіза можливе зниження дози а-ГнРГ удвічі в разі застосування щоденних ін'єкцій.

6. У разі відсутності менструації через 2 або 3 тижні від початку введення а-ГнРГ необхідно провести УЗД, тест на вагітність або аналіз крові на ХГ з метою виключення функціональних кіст яєчника та наявності вагітності.

При виявленні вагітності необхідно інформувати жінку щодо відсутності негативного впливу попереднього прийому а-ГнРГ на перебіг вагітності, призначити препарати прогестерону для підтримки лютеїнової фази.

7. Введення ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ починається з 2 - 4 дня циклу (можливо й пізніше).

ІV. Короткий протокол КСЯ з а-ГнРГ

1. Одночасне застосування а-ГнРГ та ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ починається з 2 або 3 дня менструального циклу.

Перед початком лікування необхідно проведення УЗД з метою виключення протипоказань до початку стимуляції (функціональні кісти, вагітність) та, в разі необхідності, визначення рівня прогестерону.

2. Введення а-ГнРГ призводить до ефекту «спалаху» - активізації секреції власного ГнРГ упродовж 3-7 днів. Введення ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ додатково збільшує загальний рівень гонадотропінів. Порівняно з довгим протоколом КСЯ застосовується менша сумарна доза використаних гонадотропінів та скорочується тривалість стимуляції.

3. Протокол у зв'язку з отриманням кращих результатів в окремих групах пацієнтів (жінки зі зниженим оваріальним резервом та пацієнтки старшої вікової групи) використовується у жінок старшої вікової групи та зі зниженим оваріальним резервом.

V. Антагоністи гонадотропін-рилізинг гормонів при КСЯ

1. Клінічні протоколи КСЯ з блокуванням секреції гормонів гіпофіза препаратами ант-ГнРГ та а-ГнРГ мають близьку ефективність з точки зору частоти настання вагітності, частоти невиношування вагітності, народження живої дитини. Спостерігається достовірне зниження частоти ГСЯ в протоколах з ант-ГнРГ, а також зменшення кількості ампул ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ і днів стимуляції.

2. До особливостей дії ант-ГнРГ в протоколах КСЯ відноситься пригнічення секреторної функції гіпофіза без попереднього ефекту підвищення секреції ФСГ та ЛГ.

3. Введення ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ або корифолітропіну альфа починається з 2 чи 3 дня циклу після проведення УЗД з метою виключення протипоказань до початку стимуляції (функціональні кісти, вагітність).

4. Пізніший початок призначення гонадотропінів (з 5 дня менструального циклу) може бути використаний в разі прогнозованої надмірної відповіді на стимуляцію.

5. Введення ант-ГнРГ необхідно починати на 5 або 6 день циклу оваріальної стимуляції (приблизно через 96-120 годин після початку ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ або корифолітропіну альфа) або з моменту досягнення фолікулом/фолікулами розміру 14 мм.

6. Можливе застосування ант-ГнРГ у варіанті депо - 3 мг, що діє впродовж 4 діб, та у варіанті щоденних ін'єкцій - 250 мкг (режим дозування - 250 мкг 1 раз на день з 24-годинними інтервалами).

Якщо при застосуванні депо ант-ГнРГ на 5 добу розміри фолікулів не дають змоги призначити тригерну дозу ХГ або а-ГнРГ, слід додатково вводити щоденні дози (250 мкг). У разі застосування щоденних форм введення ант-ГнРГ продовжують протягом всього періоду введення ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ, включаючи день індукції фінального дозрівання яйцеклітин.

VІ. Гонадотропіни (ФСГ/рФСГ/корифолітропін альфа/лМГ/рЛГ) при КСЯ та моніторинг росту фолікулів

1. Менопаузальний гонадотропін людини, ФСГ, який виділено із сечі, та рекомбінантний ФСГ при використанні на фоні блокування секреції гормонів гіпофіза мають рівну ефективність з точки зору народження живої дитини.

2. Стартова доза ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ визначається індивідуально залежно від віку жінки, індексу маси тіла (далі - ІМТ), гормональних показників, кількості антральних фолікулів, досвіду попередніх КСЯ, протоколу КСЯ, що застосовується, тощо.

3. Рекомендована стартова доза ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ - 150-225 МО на день. У разі ризику ГСЯ стартова доза може бути меншою за 150 МО.

У разі якщо передбачається знижена реакція на стимуляцію, можливе застосування 300 та більше МО ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ на день. Середня тривалість стимуляції 8-12 днів. Тривалість стимуляції більше 13 днів супроводжується зниженням частоти настання вагітності.

4. Корифолітропін альфа вводять одноразово підшкірно в ранню фолікулярну фазу менструального циклу. Жінкам з масою тіла ≤ 60 кг одноразово вводять 100 мкг корифолітропіну альфа. Жінкам з масою тіла > 60 кг одноразово вводять 150 мкг корифолітропіну альфа. Не слід застосовувати корифолітропін альфа у разі високого ризику розвитку ГСЯ (більше 20 базальних антральних фолікулів в обох яєчниках, отримання більше 30 ооцитів і ГСЯ в анамнезі).

Введення ант-ГнРГ має бути розпочато на 5 або 6 день стимуляції залежно від відповіді яєчників. Через 7 днів після ін'єкції корифолітропіну альфа лікування може бути продовжено щоденними ін'єкціями рФСГ доти, доки не будуть досягнуті певні розміри фолікулів, які відповідають критеріям для введення тригера фінального дозрівання ооцитів. Добова доза рФСГ залежить від відповіді яєчників.

5. Для оцінки росту фолікулів проводиться УЗД та/або гормональний моніторинг (визначення рівня естрадіолу (далі - Е2)), необхідність та кратність якого визначається лікарем.

Критерієм завершення КСЯ є наявність хоча б одного фолікула із середнім діаметром 18-20 мм.

Тригер фінального дозрівання ооцитів вводять через 12-48 годин після останньої ін'єкції ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ та за 34-38 годин до отримання яйцеклітин (пункції) згідно з розділом X цього Порядку.

VІІ. Натуральний (природний) цикл

1. Можливе проведення ЗІВ в натуральному циклі (без застосування стимулюючої терапії). Такий підхід має певні переваги у вигляді зниження вартості лікування, відсутності ризику ГСЯ, багатопліддя та інших ускладнень, що пов`язані із застосуванням стимулюючої терапії та пункції яєчників. Недоліком ЗІВ в натуральному циклі є необхідність контролю рівня ЛГ кожні 2, 3 години, висока частота зняття з програми, низька частота настання вагітності.

2. Близькими до натурального циклу, але більш керованими, є модифікований натуральний цикл та цикл з мінімальною стимуляцією, в період якого можуть застосовуватись низькі дози ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ, ант-ГнРГ з метою попередження передчасної овуляції, препарати ХГ/рХГ/а-ГнРГ як тригер фінального дозрівання ооцитів.

VІІІ. Селективні модулятори рецепторів естрогенів (СМРЕ) - кломіфен- цитрат в протоколах КСЯ

1. Кломіфен-цитрат застосовується при КСЯ в дозі 50-150 мг на день протягом 5-8 днів. Початок стимуляції - 2-5 день циклу. Тригер фінального дозрівання ооцитів призначається відповідно до стандартних критеріїв, що наведені у розділі X цього Порядку.

2. Кломіфен-цитрат є менш ефективним порівняно з ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ, тому як монотерапія мало застосовується. Недоліком програм ЗІВ з кломіфен-цитратом є висока частота зняття з програми, низька частота настання вагітності, мала кількість фолікулів, що розвиваються.

ІХ. Кломіфен-цитрат та гонадотропіни в протоколах КСЯ

1. Поєднання кломіфен-цитрату з гонадотропінами в клінічних протоколах КСЯ дає змогу отримати кращі результати порівняно з клінічними протоколами, де застосовується тільки кломіфен-цитрат. Проте подібні протоколи характеризує висока частота зняття з програми та менша кількість отриманих яйцеклітин.

2. З метою попередження передчасного піку ЛГ можливе застосування ант-ГнРГ (з моменту досягнення домінантним фолікулом розміру 14 мм до введення тригера фінального дозрівання ооцитів).

3. У групі жінок старшої вікової групи та зі зниженим оваріальним резервом подібні протоколи можуть бути більш результативними.

Х. Тригер фінального дозрівання ооцитів в протоколах КСЯ

1. У протоколах КСЯ з а-ГнРГ з метою індукції фінального дозрівання ооцитів призначають препарати ХГ.

2. Виникнення ГСЯ ініціюється призначенням препаратів ХГ. Пацієнти мають бути інформовані про можливі наслідки для здоров'я і загрозу для життя при ГСЯ, а також про можливий розвиток вторинного ГСЯ в разі настання вагітності. З метою профілактики ГСЯ слід інформувати пацієнтів про можливість селективного перенесення одного ембріона.

3. Препарати ХГ та рХГ мають однакову ефективність для індукції дозрівання ооцитів. Рекомендована доза ХГ становить 5000-10000 ОД в/м, рХГ - 250 - 500 мкг п/ш.

4. Умовою призначення ХГ/рХГ є наявність в яєчниках хоча б одного фолікула з середнім діаметром 18-20 мм та відсутність ризику розвитку ГСЯ тяжкого ступеня.

5. Отримання ооцитів з преовуляторних фолікулів має відбутися в інтервалі 34-38 годин після введення індуктора дозрівання ооцитів незалежно від застосованого тригера.

6. При КСЯ з ант-ГнРГ з метою індукції фінального дозрівання ооцитів може бути використаний один з препаратів ХГ. КСЯ з ант-ГнРГ є клінічним протоколом вибору пацієнток з групи високого ризику ГСЯ. Тригером овуляції може бути а-ГнРГ у дозі 0,1-0,5 мг підшкірно. При цьому ризик ГСЯ суттєво зменшується, але знижується частота настання вагітності, що потребує додаткової підтримки лютеїнової фази або кріоконсервування ембріонів/ооцитів та відмови від перенесення ембріонів у цьому лікувальному циклі.

ХІ. Підтримка лютеїнової фази стимульованого циклу

1. Для підтримки лютеїнової фази можуть бути призначені будь-які препарати прогестерону, ХГ/рХГ, а-ГнРГ (виключно в циклах з ант-ГнРГ).

2. При використанні як а-ГнРГ, так і ант-ГнРГ в межах протоколу КСЯ, підтримка лютеїнової фази є необхідною. Відсутність підтримки лютеїнової фази призводить до зниження частоти настання вагітності та підвищення рівня переривання вагітності в циклах ЗІВ.

3. При проведенні ЗІВ у натуральному циклі немає необхідності в підтримці лютеїнової фази.

4. На сьогодні не існує методів об'єктивної діагностики недостатності лютеїнової фази. Визначення прогестерону в плазмі не має діагностичної цінності з точки зору діагностики недостатності лютеїнової фази індукованого циклу у зв'язку з пульсуючим характером його секреції.

5. Підтримка лютеїнової фази починається з дня отримання ооцитів. Рекомендовані режими дозування: 50 мг/добу прогестерону при внутрішньом'язовому введенні або 200-600 мг прогестерону вагінально. Немає достовірних даних про значні клінічні переваги вагінального або внутрішньом'язового призначення препаратів прогестерону.

6. Для підтримки лютеїнової фази можуть застосовуватись препарати ХГ/рХГ. Слід зазначити, що використання ХГ для підтримки лютеїнової фази суттєво збільшує ризик розвитку ГСЯ, що робить їх препаратами другої лінії. Вони мають призначатися виключно у випадках, коли ризик ГСЯ мінімальний. Рекомендований режим дозування - 1500-5000 ОД ХГ в/м у день перенесення ембріона/ембріонів та через 2 або 3 доби - 1-3 ін'єкції. Застосування ХГ/рХГ для підтримки лютеїнової фази не демонструє суттєвих переваг порівняно з препаратами прогестерону.

7. Можлива підтримка лютеїнової фази препаратами а-ГнРГ (виключно в протоколах з ант-ГнРГ).

8. Застосування естрогенів для підтримки лютеїнової фази не збільшує достовірно частоту настання вагітності в циклах ЗІВ.

9. Підтримка лютеїнової фази препаратами прогестерону проводиться до 9 тижнів вагітності (рахуючи від першого дня останньої менструації). Після цього терміну вагітності рутинне призначення підтримки лютеїнової фази в рамках допоміжних репродуктивних технологій не є доцільним. Призначення препаратів прогестерону може бути продовжене за наявності загрози переривання вагітності відповідно до наказу Міністерства охорони здоров'я України від 15 грудня 2003 року № 582 «Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги» (зі змінами).